含azathioprine成分藥品安全資訊風險溝通表


含azathioprine成分藥品安全資訊風險溝通表

日期:111/10

藥品成分 azathioprine
藥品名稱及許可證字號 衛生福利部核准含azathioprine成分藥品製劑許可證共5張。
查詢網址:衛生福利部食品藥物管理署
適應症 腎臟移植手術防止排斥作用的輔助療法、全身紅斑性狼瘡、重度風濕性關節炎、急慢性白血病
藥理作用機轉 Azathioprine為6-mercaptopurine (6-MP) 之imidazole衍生物,在體內快速分解成6-MP和methylnitroimidazole。無法預知二者的療效或毒性,真正的作用機轉仍待加以說明,下列是一些被提出的作用機轉,包括:

(1) 釋放出一種作為嘌呤類抗代謝物的6-MP。

(2) 烴基化作用可能阻斷SH基。

(3) 阻斷核酸生成步驟,因此阻止與免疫反應加強與確定有關細胞的繁殖。

(4) 加入purine thioanalogues以破壞DNA。

訊息緣由 我國全國藥物不良反應通報中心接獲數例疑似使用含azathioprine成分藥品­,引起全血球低下 (pancytopenia) 而導致死亡之嚴重不良反應通報案例。
藥品安全有關資訊分析及描述
  1. Azathioprine之活性代謝物會經由硫嘌呤甲基轉移酶 (Thiopurine methyltransferase,TPMT) 及Nudix hydrolase 15(此水解酶由NUDT15基因編碼)兩種酵素,進行代謝及去活化作用。
  2. 全國藥物不良反應通報中心接獲數件疑似使用含azathioprine成分藥品導致全血球低下 (pancytopenia) 之不良反應通報,當中包含死亡及危及生命之案例,並有個案基因檢測結果顯示NUDT15基因表現型為弱代謝型 (poor metabolism)。
  3. 目前已知TPMT及NUDT15具基因多型性,其基因變異型與azathioprine代謝相關,而有關藥品基因體學相關文獻研究內容綜整如下:
    (1)TPMT基因表現為弱代謝型者,發生於歐美及非裔族群之機率較高(約0.3%),於東亞裔族群之發生機率較為罕見;NUDT15基因表現為弱代謝型者,發生於東亞裔族群之機率約為2%(具風險之基因變異頻率約為9.8%),於歐美族群中較為罕見(<1%)。
    (2)此兩類基因多型性具有種族特異性,根據目前研究指出,TPMT及NUDT15之酵素代謝基因型雖可於用藥前由基因檢測發現,卻無法辨識所有可能造成azathioprine不良反應或毒性之風險因素,故基因檢測仍無法取代定期進行全血球監測在臨床治療上之必要性
食品藥物管理署風險溝通說明 食品藥物管理署說明:

  1. 考量國內曾接獲疑似使用含azathioprine成分藥品於體內缺乏TPMT 或NUDT15酵素活性之病人,發生全血球低下 (pancytopenia) 不良反應之案例,經本署彙整國內、外相關資料進行整體性評估,評估結果為:我國含azathioprine成分藥品中文仿單應於「警語及注意事項」段落刊載TPMT缺乏、NUDT15基因變異可能增加骨髓抑制風險,以及用藥期間應密切監測全血球之相關安全性資訊。
  2. 為保障民眾用藥安全,本署已要求我國含azathioprine成分藥品許可證持有商辦理中文仿單變更,並發布此風險溝通表以提醒醫療人員注意相關風險。

醫療人員應注意事項:

  1. 先天性缺乏硫嘌呤甲基轉移酶 (TPMT) 活性之病人對azathioprine的骨髓抑制作用非常敏感;NUDT15表現微弱代謝型者在亞裔族群中發生頻率較高,此類病人使用azathioprine治療時,可能會增加嚴重的骨髓抑制風險,並可能導致病人危及生命或死亡之後果。
  2. 目前基因檢驗尚無法辨識出所有具嚴重毒性風險因子的病人,因此在使用azathioprine時須密切監測病人之血球計數
  3. 使用azathioprine期間,應特別監測血液毒性是否發生,必要時調降維持劑量以達到臨床反應所需之最低劑量。開始使用azathioprine的 8週內,建議最少每週進行一次全血細胞監測(包含血小板),高劑量下或有嚴重腎臟/肝臟功能不全時更應密切進行測量,後可視情況逐漸減少測量頻率。使用azathioprine 8週後,建議每月進行一次全血細胞監測或者至少間隔不要超過3個月。
  4. 血球計數一旦出現異常下降的徵兆,應立即中斷治療,因白血球與血小板在治療中斷後,仍可能會持續減少。

病人應注意事項:

  1. 曾有使用含azathioprine成分藥品發生嚴重不良反應之通報案例。若您為先天性硫嘌呤甲基轉移酶 (TPMT) 活性缺乏者,或已知NUDT15基因具變異者,或正在或即將合併使用其他免疫抑制藥品者,請於用藥前主動告知處方醫師。
  2. 若您於使用含azathioprine成分藥品期間,出現疲倦、噁心嘔吐、喉嚨痛、發熱、發冷、口腔潰瘍、不正常出血或瘀血、呼吸急促,或任何疑似感染現象等癥候,請立即告知醫療人員或尋求醫療協助。
  3. 若您對用藥有任何的疑問或疑慮,請諮詢醫療人員。

◎ 醫療人員或病人懷疑因為使用(服用)藥品導致不良反應發生時,請立即通報給衛生福利部所建置之全國藥物不良反應通報中心,並副知所屬廠商,藥物不良反應通報專線02-2396-0100,網站:https://adr.fda.gov.tw;衛生福利部食品藥物管理署獲知藥品安全訊息時,均會蒐集彙整相關資料進行評估,並對於新增之藥品風險採取對應之風險管控措施。

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資料來源-衛生福利部食品藥物管理署